USA / Italien / Großbritannien (2001) Auch Jahre nach seiner Flucht beobachtet der kannibalistische Serienmörder Hannibal Lecter die Karriere der FBI-Agentin Claris Starling. Diese steht kurz vor dem Aus, als ein von Starling geleiteter Einsatz in einer Katastrophe endet. Mason Verger, ein Multimillionär und ehemaliger Patient von Dr. Lecter, sieht in ihr die Chance an Lecter heranzukommen. Er dürstet nach Rache, da Lecter ihn Jahre zuvor entstellt hat. Mason Verger gibt beim FBI an, neue Informationen über den Aufenthaltsort Lecters zu haben. Starling nimmt den Fall erneut auf. Kurz daraufhin erhält sie einen Brief von Lecter und kann so seiner Spur bis nach Florenz folgen. Parallel hierzu ist auch der Kriminalkommissar Pazzi in Florenz auf Lecter aufmerksam geworden. Er erfährt, dass Mason eine hohe Belohnung auf Lecter ausgesetzt hat. Masons Plan ist es, Lecter zu entführen, zu foltern und zu töten. Starling erfährt davon und versucht, Kommissar Pazzi zu warnen, er solle die Finger von Lecter lassen. Der Entführungsversuch scheitert und Hannibal flüchtet nach Amerika. In Amerika angekommen, macht Lecter sich einen Spaß daraus, erneut ein Katz-und-Mausspiel mit Starling zu spielen. Als Lecter kurz daraufhin von Vergers Männern entführt wird, bleibt Starling nicht mehr viel Zeit um ihn zu retten...